Lärdomar från psykiatriska randningen

MAK, KS Solna. 

17/8-20 - 30/8-20

• Vid sömnrubbningar, ffa hos unga kan man använda sig av Quetiapin. Initiera med 25 mg och dosöka varannan till var tredje dag med ytterligare 25 mg åt gången tills effekt. Maxdos 200 mg. De flesta får effekt i doser 50 mg till 100 mg. Obs, använd filmdrapperad tablett och ej depottablett.  Vanlig biverkan är morgonhuvudvärk, vilket brukar försvinna efter några dygns behandling. 

• Quetiapin utsöndras minst i bröstmjölken vid amning i jämförelse med andra neuroleptika

• Autistiska personer är känsliga för läkemedel. Prova med att hålla låga doser. 

• Fluanoxol används som neuroleptika, förutom i Storbritannien där det används som antidepressiva. 

• Fluoxetin ger bäst effekt hos unga människor under 25 år. Ffa vid ätstörningar då den är viktneutral. Fungerar även bra för unga då halveringstiden är lång, 6 1/2 dygn vilket medför att en glömd tablett inte ger stor påverkan. Sertralin har ett kortare halveringstid, 24h. Vid ålder över 25 år, tänk Sertralin, mer effektivt. Sertralin även vid graviditet pga den korta halveringstiden. 

• P-piller och P-stav kan öka utsöndringen av Lamotrigin vilket medför behov av ökad dosering till 250-300 mg. Annars är normaldosen 200 mg som man får titrera upp enligt fass.se för att undvika Steven Johnsson Syndrome. 

• Förskriv Atarax istället för Lergigan hos patienter med intox-risk. Detta då Atarax kan förskrivas i mindre förpackning. Dessutom ger Lergigan en ökad risk för hjärtpåverkan i samband med intox. 

• Vid trauma, försök få pat att ej sova vilket minskar risken för minnena att övergå till långtidsminnet och minskar således risken att utveckla PTSD. 

• Premalex 10 mg 10 dagar före förväntad mens vid PMS och avslutas menstruationsdagen. 

• Man kan få utsättningssymtom av Cymbalta som kan likna de vid alkoholabstinens

• Cipramil används sällan nuförtiden i och med att nyare läkemedel är utvecklade som ger mindre risk för QT-förlängning samt bättre effekt. Vid långt QT-syndrom kan man prova med escitalopram vilket ger minst risk för ytterligare förlängning. 

• Olanzapin och Mirtazapin undviks till diabetiker då dessa ger ökad aptit. 

• Gränserna för sömnpåverkan vid Bipolär 2 är 4 h sömn och vid Bipolär 1 är 2 h sömn.

• Ung ålder vid förstagångsdepression bör föra tankarna till bipolär sjukdom. 

• Vid debut av bipolär sjukdom manifesteras detta i skov av maniska episoder. Därefter lika frekvens av mani - depressivitet för att övergå i en mer depressiv bild. 

• Hos schizoaffektiva patienter som initierar trilafonbehandling kan man beh med Olanzapin i 2 -3v. 

• Trilafon 2 ml varannan vecka är en adekvat dos. 

• Abilify påverkar den noradrenerga systemet vilket gör patienterna piggarna. Undvik därför att dosera detta tkv. 

• För unga människor <25 år med depression kan man börja med Fluoxetin, vid bristande effekt övergång till Sertralin, därefter till Cymbalta. Om fortsatt bristande effekt, tillägg Lamotrigin. Föreligger ej evidens för detta men beprövad erfarenhet avseende effekt. 

• Adekvat dos för Sertralin är 50mg - 100 mg. Om fortsatt bristande effekt, byte till SNRI ex Venlafaxin 150 mg för den noradrenerga effekten. Maxdoser av SSRI endast för tvångssyndrom.

• Litium titreras gradvist då man inte vet på förhand vilken koncentration patienten hamnar i.  Hastigheten som litium utsöndras ur kroppen skiljer sig mycket mellan olika personer. Detta gör att varierande doser krävs för att nå optimal effekt. Dosen är således individuell och bestäms genom återkommande blodprovskontroller där man mäter litiumkoncentrationen. När stabila litiumvärden har uppnåtts sker provtagning ungefär var tredje till var fjärde månad.

• Obs!  Eftersom litium försvinner ur kroppen via njurarna, påverkar störningar i vatten- och saltbalansen också utsöndringen av litium. Vatten- och saltbrist medför ökad litiumhalt i blodet och uppkommer till exempel när man svettas kraftigt, har hög feber, tränar intensivt, förändrar sina kostvanor samt vid diabetes och operationer. Man kan därför behöva extra tillskott av vätska och salt. 
• Kontrollprover vid litiumbehandling: 

-Litium 

-Elektrolytstatus ( kreatinin, kalium, kalcium och natrium)

-TSH / T4

-P-glukos

Read More

Depression och Behandling

Klassificering

Emotionella symtom

• Apati, misär pessimism
• lågt självförtroende, skuldkänslor, känsla av otillräcklighet och fulhet
• Obeslutsamhet, förlust av motivation

Biologiska symtom

• Fördröjda tankar och handlingar
• Förlust av libido
• Sömnsvårigheter och aptitförlust

Unipolär depression
har alltid humörsvängningar i ena riktningen.

- Reaktiv depression: Associerad med svåra händelser, stress. Följs av oro och upprördhet. Saknar ärftlig komponent. 75% av unipolära depressioner är av denna typ.

- Endogen depression: familjärt mönster, orelaterat till yttre händelser, något annorlunda symtom.

Bipolär affektiv sjukdom
Är ett tillstånd där depression alternerar med mani.

• Mani är ett tillstånd motsatt till depression med stort överdåd, entusiasm, självfötroende följt av impulsiva handlingar, irritabilitet, otålighet och agression. Ibland tom. storhetsvansinne.

• uppstår i tidigt vuxenliv.

• Ovanligare än den unipolära.

• ger oscillationer mellan depression och mani under ett par veckor.

• Stark hereditet, men inga specifika gener har identifierats.

• Både vis depression & mani är humöret och handlingarna inte motiverade av omständigheterna.

Orsaker till symtomen

Monoaminer
Svaret på stimulering från 5-HT (serotonin) och NE (Noradrenalin) är troligen förändrat, ligger kanske på receptornivår. Att monoaminer (ffa 5-HT och NE) skulle ha en roll i utvecklingen av depression stöds av följande:

• Ett flertal antidepressiva läkemedel som har som verkan att de ökar tillgången på NE och 5-HT eller minskar återupptaget av dessa.

• Ett par preparat med motsatta effekter ( minskad tillgång på 5-HT och NE) sänker humöret.

Följande motargument finns:

• Varken amfetamin eller kokain (som ökar tillgänglighet på monoaminer) har antidepressiva effekter.

• Vissa antidepressiva läkemedel verkar inte ha någon stimulerande effekt på monoamintransmission.

• Biokemiska förändringar hos depressiva patienter (ex förändringar i spinalnivåer av metaboliter till NE och 5-HT) har i flera studier visat sig identiska med de som ses hos maniska patienter.

Melatonin

• Serotonin omvandlas till melatonin. Detta hämmas av ljus.

• Melatonin tros ligga bakom vår dygnsrytm och sömn.

• Många deprimmerande får sömnstörningar.

• Kan detta bero på deras störda 5-HT metabolism?

HPA-axeln

• NE stimulerar hypothalamus till frisättning av CRH, som stimulerar hypofysen att frisätta ACTH som stimulerar binjurarna att frisätta kortisol.

• Deprimmerade patinter har ofta förhöjda nivåer av kortisol i blodet.

• De får också positiva dexametasonhämningstest, dvs den negativa feedbacken på ACTH-frisättning från förhöjda kortisolvärden i blodet fungerar inte som den ska.

• CRH har visat sig kunna ge depressionsymtom när det injiceras i försöksdjurs hjärnor. Förhöjda spinal-CRH ses hos deprimmerade. detta är tecken på en depressiv effekt av defekt NE-signallering är ökade CRH-nivåer.

• CRH verkar på amygdala till stor del. Den väcker rädsla och stressreaktioner.

• (Men var det inte en för svag signalering som gav depression?)

• Effekterna av antidepressiva läkemedel kommer efter ett par veckors administrering. Detta tyder på att de adaptiva förändringarna i hjärnan på den behandlade till föld av medicineringen utgör den terapeutiska effekten.

• man ska inte tänka på läkemedlen som "påsättare av lyckoneuron" eller "avstängare av depressionneuron", utan som inducerare av plastiska förändringar som förbättrar humöret.

• Ökade kortisolmängder i blodet vid Cushings syndrom leder ofta till depression.

 

Neuroplasticitet
Enligt nyare studier är depression associerat med  förlust av hjärnvävnad i hippocampus och prefrontala kortex. Studier som stödjer detta:

• Neuron- och gliaförlust har funnits i hippocampus och prefrontala kortex hos deprimmerade patienter post mortem. Minskad nervaktivitet har också visats i dessa områden.

• Kronisk stress av försöksdjur har visat sig ge samma effekter.

• Antidepressiva läkemedel och annan antidepressiv behandling (elchocksterapi mm) har visat sig ge neurogenes i dessa områden och på detta sätt återställa den förlorade funktionen. (Att på försöksdjur förhindra denna neurogenes gör antidepressiva behandlingen verkningslös).

• 5-HT, vars effekter förstärks av många antidepressiva läkemedel, stimulerar till neurogenes genom tillväxtfaktorn BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) under utveckingen. Antidepressiva ökar BDNF-produktion.

Blodflöde

• Regional blodflödesökning i amygdala och vänstra prefrontalkortex har setts hos deprimmerade patienter när de jämförts med en frisk kontrollgrupp.

• Det är dock oklart om flödesförändringarna är en följd av förändringar i amygdala eller om de är en följd av förändrat humör.

Stress och depression
Stress leder till frisättning av kortisol som skadar nervcellerna genom apoptos.

Stress leder också till ökad frisättning av glutamat, vilket ökar excitotoxiteten.

Som hjälp finns 5-HT, NE och BDNF (vars produktion också stimuleras av 5-HT). De motverkar apoptosen och stimulerar till regenerering av nervceller.

Antidepressiv Behandling

Generella Verkningsmekanismer

• Långtidsadministrering av antidepressiva krävs för att en antidepressiv effekt skall uppnås.

• Man ser efter en tids användning att Β₁och α₂ adrenoreceptorer nedregleras som följd av administreringen.

• Även 5-HT2 receptorer nedregleras.

• Förlust av Β₁ kan inte på ett bra sätt förklara den antidepressiva effekten, eftersom att Β₁antagonister som inte har antidepressiv effekt.

• α₂ receptorer ger en presynaptisk inhibering och förlust av dessa skulle kunna öka frisättningen av monoaminer och därmed förbättra deras transmission.

• Flera antidepressiva läkemedel verkar ge neurogenes i hippocampus och prefrontala kortex (se ovan)

Hämmare av Monoaminupptag:

Icke selektiva (NE/5-HT) upptagshämmare

Tricykliska antidepressiva (imipramin, amitriptylin)

• Konkurrerar med aminer om platsen på amintransportörer i nervterminaler och hämmar på detta sätt aminernas återupptag från synaptiska klyftan.

• Påverkar NE och 5-HT, men inte dopamin i så stor utsträckning

• Man tror att en förbättrad 5-HT transmission ger bättre humör, medan förbättrad NE transmission ger förbättring av biologiska symtom.

• De har effekter på muskarina acetylkolin (hämmar deras effekter). Detta ger biverningar:

- Muntorrhet, suddig syn (ackommodering), förstoppning, urinretention
-Sedering och dåsighet under dagen
-Speciellt i överdos kan de ge förlängd QT-tid och vetrikulära arrytmier – många självmordsförsök görs pga detta (man ger självmordsbenägna, deprimmerade ett vapen).
-Potentierar effekten av alkohol och anestetika (okänt varför) – tillsammans med alkohol är de andningshämmande.
-Postural hypotension (konstigt med tanke på ökad NE transmission) troligen pga störning i adrenerg signallering i vasomotoriska centrat i medulla.

• Högre doser gör att den noradrenerga effekten tar över och man får takykardi, högt blodtryck.

• De metaboliseras i levern (metaboliterna har också ofta farmakologiska effekter, som kan skilja sig från grundsubstansens effekt).

• Deras terapeutiska fönster är smalt, och för höga doser ger sämre effekt.

Selektiva h-HT upptagshämmare (SSRIs)

• Fluoxetin mfl

• Vanligaste förskrivna antidepressiva läkemedlen

• Mindre risk för antikolinergiska biverkningar än hos tricykliska antidepressiva
• Orsakar inte “Cheese reactions”

• Biverkningar: Illamående (5-HT på area postrema), Diarré (5-HT på ENS), Huvudvärk, sömnstörningar, sexuell dysfunktion (en effekt av depressionen som man då inte blir av med trots medicinering – den återkommer som en biverkning istället – leder till sänkt compliance)

• Effektiva vid moderat depression, med mindre effektiva vid svår depression

• Används i behandling av obsessive compulsive disorder.

MAO hämmare / irreversibla, nonkompetetiva hämmare

• Phenelzin

• Oselektiva för MAO-A/B

• MAO reglerar koncentrationerna av 5-HT och NE i nervterminaler.

- Hämning av enzymet ökar tillgången på transmittorerna i nervterminalernas cytoplasma.
-Detta gör att spontant läckage av NE och 5-HT ökar (frisättningen vid en nervimplus är den samma som förr)
-Detta leder till en ökad aktivering av deras receptorer.
Effekten blir en ökad motorisk aktivitet, eufori, upphetsning hos normala personer.

• MAO är inte inblandat i inaktiveringen av frisatta transmittorer.

Biverkningar:

• Central stimulering orsakar darrningar, upphetsning, sömnlöshet, konvulsioner (i överdos)
• Ökad aptit som leder till viktuppgång kan ibland vara så svår att man måste avbryta behandlingen
• Cheese reaction

- Tyramin, en aminosyra som bildas vid nedbrytning av viss mat (ex vid tillverkning av vissa typer av ost – Brie), har en starkt blodtryckshöjande effekt.

-Det tar sig in i NE.s nervterminaler och tar sig in i de vesikler som lagrar NE.

-På detta sätt konkurrerar tyraminet med NE om transportproteinet som vanligen för in NE i vesiklerna, vilket resulterar i högre cytoplasmatiska koncentrationer av NE.

-De högre cytoplasmatiska koncentrationerna läcker ut passivt i synaptiska klyftan och orsakar en BT-höjning som är så kraftig att den kan ge hjärnblödning.

-Vanligen förstörs tyramin av MAO i tarmväggen, samt i nervterminalerna. MAO-hämmare kan därför ge denna farliga BT-höjning då man ätit bla viss typ av ost (cheese reaction).



Andra generationens antidepressiva
= selektiva upptagshämmare för NE, 5-HT: Något bättre än SSRI

• 5-HT/NE upptag blandat
• Enbart NE-återupptag
• Saknar antikolinerga biverkningar
• Beskedligare toxicitet
• Ej kardiovaskulära biverkningar
• Beskedligare effektivitet mot sjukdomen

ECT  = Electroconvulsive Therapy

• Elektroder placeras på var sin sida av skallen på en patient som har blivit nedsövd och som givits ett läkemedel som under kort tid blockerar neuromuskulär transmisssion (detta för att undvika att pat skadar sig själv).

• Patientens hjärna stimuleras elektriskt.

• Detta är enligt vissa studier den bästa behandlingen mot svår självmorsdepression.
• Behandlingen är minst lika bra som antidepressiva läkemedel och 60-%-80% svarar bra på den.

• Det är oklart varför den fungerar, och förändringar i monoaminmetabolismen i hjärnan verkar inte vara densamma som sker vid administrering av antidepressiva.

- B-adrenoreceptorsvaren går ned i båda fallen, men 5-HT signalleringen förändras inte vid ECT, till skillnad från vid läkemedelbehandlingen.

-Stimulerar kanske hjärnans återhämtningssystem, vilket ger trofiska effekter på hjärnan.

Läkemedel vid bipolär sjukdom

Litium

• Dess lugnande effekter upptäcktes av en slump

• Influx via spänningskänsliga Na-kanaler i vävnader som kan excitera (ex nervceller), men kan inte pumpas ut igen av Na / K pumpen.

- Ackumuleras därför i cellerna och minska intracellulära konccentrationen av K. Leder till depolarisering av cellerna.

• Man tror att de terapeutiska verkningarna beror på främst följande 2 mekanismer:

1. Hämning av inositol-monofosfatas, vilket blockerar PI (fosfatadyl-inositol) vägen genom att tömma cellerna på PI. Detta hämmar bildningen av IP3 som svar på receptoraktivering och därmed ligandernas effekter på cellerna.
2. Hämning av glykogensyntaskinas, ett enzym som fosforylerar ett antal nyckelenzym involverade i apoptos och amyloidbildning.

• Selektiviteten för hjärn- och njurvävnad tros bero på att de jonkanaler som litiumet tas upp i cellerna via är vanligare i dessa vävnader än i andra.

Biverkningar:

1. Illamående, kräkningar, tremor och diarré

2.  Litium blockerar njurtubulicellernas svar på ADH-stimulering genom att hindra den mikritubulininteraktion som krävs för att sätta upp vattenporerna som skall bildas som svar på ADH-stimulering. Leder till polyuri och törst.

3.  Tyreoideasvaret på TSH blockeras av litium. Detta leder till kompensatorisk tyreoideaförstoring och ibland hypotyreos.

Read More