Plasmalipiders Normala funktion & Transport

Lipider har många biologiska funktioner i vår kropp. Exempelvis ingår de i våra cellmembran, utgör föregångare till steriodhormoner, gallsyror samt vitamin D, prostaglandiner, leukotriener, tromboxaner. De kan själva fungera som signalerande molekyler.

 

De är nödvändiga för transport att fettlösliga vitaminer i plasma, samt kan ha en skyddande funktion mot exogena toxiner och infektiösa agens.

 

Dess viktigaste funktion är dock att de utgör kroppens största energiförråd. Det finns ca 12-15 kg triglycerider lagrade i fettvävnaden. Cellernas  använder ca 60-70% fett till deras energiförbrukning, där det mesta omvandlas från kolhydrater  i levern (lipogenes).

 

Lipidtransporten regleras effektivt och är integrerat med kolhydratomsättningen. Detta styrs framförallt av insulin och katekolaminer (noradrenalin och adrenalin). Syftet med denna kontroll är att kunna ta upp och mobilisera fett från fettvävnaden så att den kan snabbt distribueras och omfördelas som svar på förändrad behov.

 

Inflödet av dietära lipider i form av kylomikroner är ca 100 g / dag. Levern utsöndrar också ca 50g / dag i form av VLDL (very low-density lipoprotein) till cirkulationen.

 

1/3  av de fria fettsyrorna tas upp av levern

1/3 ta upp av musklerna.

De fria fettsyrorna som tas upp av levern, reestifieras och återvänder på nytt till cirkulationen i form av VLDL. På detta sätt skapas en energicykel mellan fettväv och lever.

 

Efter födointag:

Insulinnivåer blir höga och katekolaminer låga. Detta leder till att fettsyramobiliseringen reduceras samtidigt som lipoproteinlipasaktiviteten blir hög i fettväv. Detta ger upphov till inlagring av lipider i fettväven.

Överskotten av kolhydratenergin kan gå igenom hepatisk lipogenes, vilket resulterar i VLDL som kan distribueras till fettväv.

 

Under svält eller kraftig stress:

Låga insulinnivåer samt höga katekolaminnivåer.

Lipidflödet redistribueras för att garantera energitillgänglighet till hjärta och skelettmuskler.

Lipoproteinlipasaktiviteten minskar i fettväven & ökar i hjärta och muskel.

Vid mycket hög influx av fria fettsyror kan överskottet omvandlas till ketonkroppar som kan i sin tur användas direkt i energimetabolismen.

 

Plasmalipoproteiner

 

För att kunna transporteras i plasma måste lipiderna binda specifika proteiner.

Fria fettsyror binder albumin, medan de mer komplexa lipiderna transporteras i sk. lipoproteiner.

Dessa består av triglycerider och kolesterolestrar täckta med ett fosfolipidmembran som också innehåller fritt kolesterol samt proteiner som kallas för apolipoproteiner.

Apolipoproteinernas funktion är att upprätthålla lipoproteinernas struktur. De fungerar också som ligander för specifika receptorer och som enzymaktivatorer.

 

Lipoproteinernas indelas på basen av deras densitet:

HDL - High Density Lipoprotein

IDL - Intermediate Density Lipoprotein

LDL - Low Density Lipoprotein

VLDL - very Low Density lipoprotein

 

Dock ha i åtanke att denna klassifikation är rent operationell och i verkligheten består de av ett kontinuerligt spektrum.

 

De två största lipoproteinklasserrna innehåller ffa triglycerider (kylomikronerna som bildas i enterocyterna samt VLDL som bildas i levern).

De mindre Lipoproteinerna (IDL, LDL och HDL)  innehåller ff kolesterolestrar i kärnan. De bildas efter metabolismen av kylomikronerna och VLDL.

HDL kan också bildas direkt i både lever och tunntarm.

 

Apolipoproteiners funktion:

Apo A1 =  LCAT co-faktor & HDL bindning

Apo A2 =  funktion ej känd

Apo A4 =  LCAT aktivator

Apo B100 =  VLDL-syntes & LDL-receptor ligand

Apo B48 =  Kylomikronsyntes

Apo C1 =  funktion ej känd

Apo C2 =  Lipoproteinlipasaktivering

Apo C3 = Lipasaktivering och hämmar bindning av Apo E

Apo D = Kolesteroltransport?

Apo E =  Ligand för LDL- rec samt kylomikronbindning. Aktiverar hepatiskt lipas

Apo (a)

 

Lipoproteinerna har tre huvuduppgifter:

1. Transport av exogena (dietära) fetter från tarmen till perifera vävnader och levern. Detta sker i form av kylomikroner och deras restpartiklar (remnants).

2. Transport av endogena lipider (triglycerider och kolesterol) från levern till  perifera vävnader, vilket sker genom VLDL-IDL-LDL kedjan.

3. “omvänd kolesteroltransport” från perifera vävnader till levern, varvid HDL spelar en viktig roll.

 

Alltså:

Apo-48 ligger på kylomikronerna/kylomikronremnants (exogena transporten)

 

Apo – 100 för VLDL-IDL-LDL (endogena transporten)

 

Apo A1 har ett samband med HDL och omvänd kolesteroltransport.

 

Exogen lipidtransport

Vi får i oss 100-150 g /dag triglycerid som hydrolyseras av pancreaslipas och absorberas i stort sett fullständigt i övre delen av tunntarmen. Gallsyror från levern fungerar som micellbildare och spelar en viktig roll i fettupptaget.

 

Kolesterol når tarmen dels genom gallan (600-1000 mg), dels genom födan (300-500 mg/dag) och absorberas ej fullständigt, endast till 30-50%.

 

Efter upptaget infogas triglyceriderna tillsammans med kolesterolestrar i kylomikroner och omges av ett membran av fosfolipider, fritt kolesterol och apo B-48.

Färdiga kylomikroner transporteras från ER till Golgi och utsöndras därifrån till tarmens lymfkärl och vidare transport i ductus thoracicus.  Dessa kylomikroner innehåller förutom apo B-48, även apo A1, apo A2 och apo A4.

 

I cirkulationen sker därefter ett utbyte med HDL som gör att kylomikronerna dessutom får  apo C och apo E.

Apo C-2 är en viktig aktivator för endotelialt lipoproteinlipas. Lipoproteinlipas kan attackera den triglyceridrika kärnan i kylomikronerna ute i fettvävnadens samt musklernas kapillärer, vilket leder till frisättning av fria fettsyror. Dessa fria fettsyror tas upp och reestifieras eller oxideras omedelbart.

 

Denna process är mycket effektiv, och en kylomikrons halveringstid är normalt ej längre än 10-15 min.

 

Överskottet av ytlipider och apolipoproteiner går då från den skrumpna kylomikronen till HDL, medan apo B-48 stannar kvar i den resterande kylomikronremnants , och tas upp via Apo E i levern.  Denna process är också väldigt effektiv, vilket kan förklara varför exogena lipidpartiklar normalt ej kan hittas i blodet vid fasta.

 

Endogen lipidtransport

VLDL liknar kylomikroner men är mycket mindre i storlek och innehåller mindre triglycerider och mera kolesterol, fosfolipider och protein.

 

VLDL bildas med Apo B-100 i levern och i stort sätt på samma sätt som kylomikroner bildas i enterocyten.

 

VLDL volymen kan variera ganska mycket beroende på tillgången på triglycerider. Ämnen som östrogen, tillväxthormon, alkohol och kolhydrater stimulerar VLDL-triglyceridsyntesen. Insulin hämmar dock sekretionen av VLDL.

 

VLDL innehåller Apo B-100, Apo A1, Apo A2, Apo E samt Apo C.

 

Tom metabolismen sker på likartad sätt som för kylomikroner och efter en måltid sker en konkurrens mellan VLDL och kylomikroner med avseende på lipoproteinlipas.  Lipoproteinlipas har dock en högre affinitet för kylomikroner och därför har VLDL en längre halveringstid, 1-2 timmar.

 

Efter VDLD hydrolisering av lipoproteinlipas, omvandlas denna till IDL, vilka utgör basen för LDL-partikeln. LDL har endast Apo B-100 som sitt  apolipoprotein. Halveringstiden för LDL är 2-3 dagar, vilket förklarar varför LDL antalet överstiger VLDL.

LDL elimineras främst via LDL-receptorer, som uttrycks på alla celler, men levern stod dock för 50% av katabolismen.

 

Under sin metabolism kan lipoproteinerna modifieras av flera mekanismer;

oxidation, glykering, enzymatisk nedbrytning.

 

Detta kan ske i cirkulationen, men uppstår sannolikt ffa när lipoproteinerna bromsas upp subintimalt i kärlväggen.  Dessa modifieringar stimulerar  upptag av lipoproteiner i makrofager vilket ger upphov till sk skumceller. Dessa skumceller utgör en viktig komponent i det aterosklerotiska placket.

 

Förändringar i LDL sammansättning, ffa triglyceridanrikningen gör partiklarna mer känsliga för oxidation, vilket delvis förklarar den ökade förekomsten av ateroskleros vid ex diabetes, insulinresistens och övervikt.

 

HDL

 

 

HDL är en metabolt aktiv lipoprotein som ständigt remodelleras och ändrar komposition. Den fungerar också som apoliproteinreservoar och är därför viktig för stimulation av både den endogen samt exogena lipidtransporten.

De olika komponenterna i HDL har olika metabola vägar och därför olika halveringstider, ex är halveringstiden för Apo-1 och Apo-2 4-5 dagar och är 10-40 ggr snabbare för kolesterolestrarna.

 

HDL genomgår en cykel, där partikeln först förstoras genom ansamling av lipider och förestring av kolesterol. Därefter förs kolesterolestrar över till LDL/VLDL i utbyte mot triglycerider. Detta sker genom att transferprotein som kallas för CETP, Cholesterolester transfer protein. De upptagna triglycerider i HDL kan sedan metaboliseras av hepatiskt lipas i levern.

 

HDL anses ha en viktig funktion för att ta upp kolesterol från perifera vävnader för att sedan transportera dem till levern. Levern är det enda organ som kan utsöndra kolesterol från kroppen i form av både gallsyror och i form av kolesterol i galla.