19 maj, 2009

Anteckningar från Medical Microbiology; Patrick R. Murray; Kap 49 Mechanisms of viral pathogenesis
Virus orsakar sjukdom efter att de:
  • Korsar kroppens skyddande barriärer
  • Undkommer immunförsvaret
  • Antingen dödar viktiga celler (ex hjärnceller) eller sätter igång ett destruktivt immun & inflammatoriskt svar.
Effekten av en viral infektion bestäms av virus-värd interaktionen & värdens svar på infektionen.

Sjukdomens natur - Målorgan
- Ingångsport
- Virusets tillgång till målorganet
-Virusets vävnadstropism
- Cellers tillåtande av viral replikation
- Viral patogen (typ)
Sjukdomens Allvarlighet - Virusets cytopatiska förmåga
- Immun status
- Immunförsvarets kompetens
- Immunitet mot viruset
- Immunpatologi
- Virus inoculum storlek
- Hur lång tid det tar innan infektionen släpper
- Personens generella hälsa
- Nutrition
- Andra sjukdomar som påverkar immunstatuset
- Personens genetik
- Ålder
Immunsvaret = bästa behandlingen –> dock är det den som ofta kontribuerar till sjukdomens patogenes.
Organet som viruset angriper påverkar sjukdomens natur & symtom.
En specifik sjukdom kan orsakas av ett flertal virus ex:
-hepatit, levern
-vanlig förkylning, övre luftvägarna
-encefalit, CNS
Många virus kodar för aktiviteter (virulensfaktorer) –> främjar virala replikationen, virala transmissionen, tillgång & uppbindningen av viruset till målorganet eller flykten av viruset från immunförsvaret. Dessa faktorer behöver ej vara esenssiella för virustillväxt i vävnadskultur men de behövs för att viruset ska kunna överleva inuti värden.
Om viruset förlorar dessa faktorer så resulterar det i virusförsvagning. Många utav de levande virusvaccinerna är just försvagade virusstammar.
Denna del kommer att handla om viral sjukdom vid den cellulära nivån (cytopatogenes), vid värdnivån (sjukdoms mekanism) samt populationsnivån (epidemiologi & kontroll)

Grundläggande stegen i virala sjukdomen

Viral sjukdom i kroppen utvecklas i ett flertal definierade steg, se nedan
Progression av Viral sjukdom
1. Acquisition (ingång i kroppen)
2. Infektionens början vid primära området
3. En inkubationsperiod, när viruset är förökat & kan spridas till ett sekundärt område
4. Replikation i målorganet –> orsakar sjukdomens karaktäristiska tecken
5. Immunsvar som begränsar & deltar (immunpatogenes) i sjukdomen
6. Virus produktion i en vävnad som utsöndrar viruset till andra människor för smitta
7. Resolution eller persistent infektion/kronisk sjukdom

Inkubationsperioden kan vara asymtomatisk eller ge upphov till de icke specifika tidiga symtomen –> kallas prodrome. Sjukdomens symtom orsakas av vävnadsskadan & de systemiska effekterna orsakade av viruset & möjligtvis immunsystemet. Dessa symtom kan fortsätta genom tillfrisknandet medans kroppen reparerar skadan. Personen utv. vanligtvist ett minnessvar för framtida skydd mot detta virus.
Fortsättning följer...

05 maj, 2009

ANTECKNINGAR FRÅN:
· ROBBINS, PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE, KAPITEL 17: ”THE GASTROINTESTINAL TRACT”

~

· INTERNMEDICIN, KAPITEL 11: ”MAG-TARMKANALENS SJUKDOMAR”

~

· UNDERWOOD, GENERAL AND SYSTEMATIC PATHOLOGY, KAPITEL 15: ”ALIMENTARY SYSTEM”

Tunn- och Tjocktarm

NORMALTimage

Anatomi

Tunntarm --> ca 6m lång

Tjocktarm (colon) --> ca 1,5 m

Första 25 cm av tunntarm = duodenum --> retroperitonealt

Jejunum markerar början av tunntarm ingång in till peritoneala hålet.

Slutar där ileum går in i colon vid ileocecala valvet.

Avgränsningen mellan jejunum och ileum --> ej väl definierad.

Jejunum --> ca proximala 2/3 av intraperitoneala hålet och ileum resten.

Colon --> underdelad på:

- Cecum

- Ascending colon

- Transversus colon

- Descending colon

- Sigmoida colon --> börjar vid pelviska kanten; blir till rectum vid 3:e sakral vertebrae nivån

Tunntarmsmukosaimage

= mest distinka egenskapen i tunnT.

Beströd med väldigt många villi.

  • Sträcker sig till lumen som fingerlika utskott.
  • Centrala kärnan av lamina ropria innehåller

- Blodkärl

- Lymfa

- Minimal population av lymfocyter, eosinofiler, mastceller

- Utströdda fibroblaster

- Vertikallt orienterade glatta muskceller

  • Mellan villibaseran ligger groplika Lieberkühn kryptor --> innehåller stamceller -->fyller på och underhåller epitelet. Dessa sträcker sig ner –> muscularis mucosa som är ett glatt, kontinuerligt täcke --> tjänar som ankare för både villi och kryptorna.

  • Inom duodenum --> rikligt med submukosakörtlar som kallas Brunners körtlar. --> uts. Bikarbonatjoner, glykoprotein, pepsinogen II & är nästan ej kan särskiljas från pyloriska mukösa körtlarna.

Ytepitelet i villi innehåller 3 celltyper:

- Cylindriska abs celler --> har mkt mikrovilli på deras luminalayta (brushborder).

- Endokrina celler

- Goblet celler --> mucinuts.. är strödda mellan abscellerna

Inom krypterna ligger:

- Stammceller

- Gobletceller

- Rikligare med endokrinaceller

- Utströdda Panethceller –> innehåller olika antimikrob proteiner (ex defensiner) -->spelar roll i mukosa innate immunity mot bakteriell infektion.

Tunntarmsvilli = området för terminla digestion och absorption av matrester genom absceller.

Kryptorna uts joner & vatten, levererar IgA & antimikrob peptider --> lumen samt tjänar som celldelnings och förnyings område.

De mukösa cellerna av både villi och kryptorna --> bildar adhererande muköst täcke --> skyddar ytepitelet & förser med en ideal lokal miljö för näringsupptag.

Specifika receptorer för upptag av makromolekyler --> oxå närvarande på ytepitelcellerna. Ex i ileum –> de för intrinsic factor-vit b12 komplex

ColonmukosaColons funktion = att återvinna luminala vatten och elektrolyterna.

Mukosan i colon = inga villi & platt

Mukosan är punkterad med ett flertal raka tubulära kryptor –> sträcker sig ner till musk.mucosa.

image

Ytepitelet = består av cylindriska abs celler --> kortare och har mindre antal mikrovilli, samt gobletceller, endokrina celler och stamceller. Paneth celler --> ibland vid basen av kryptorna i cecum och ascending colon.

Tarmmukosan, spec vid ileum = koloniserad med endogena bak. --> spec ickepatogena former av E.Coli samt organismer såsom proteus, enterobacter, serratia & klebsiella. --> kan ersättas av patogena bak --> mukosaskada!!

Den regerativa kapaciteten av tarmepitelet = anmärkningsvärd.

Cellproliferation = begränsad till kryptorna; diff & luminal migration --> ersätter ytliga celler som har dött pga åldring samt ytabresion.

Inom tarmen --> celler migrerar ut ur kryptorna o upp mot villitoppen --> de fälls ut till lumen. --> tar ca 96-144 timmar --> normal förnying av epitelbeklädnaden varje ca 4-6dagar !!!

Colonförnying --> 3-8 dagar!!

--> Förser med reparationskapacitet & tar bort agens som kan skada tarmen

Tarm immunsystemet

Vi är enorm utsatta för miljöantigen i våra tarmar.

Immunsystemet måste balansera toleransen av oskadliga intagna sybstanser mot aktiva skyddreaktioner mot potentiellt skadliga mikrobiella invaderare.

ALLMÄNT OM ABSORPTION

Ökad absorption förekommer bara vid två tillstånd:

(1) hemokromatos (ökat järnupptag)

(2) Wilsons sjukdom (ökat kopparupptag).

Desto vanligare är det med minskad absorption, malabsorption.

Malabsorptionsbegreppet omfattar inadekvat upptag av fetter, vitaminer (såväl fettlösliga som vattenlösliga), proteiner, kolhydrater, elektrolyter, mineraler och vatten. Effekterna av malabsorption är mångskiftande och kan påverka många olika kroppsfunktioner:

Intraluminal digestion:

  • Exokrin panreas, brist på lipaser, trypsi.
  • Bristande koncentration av galla, gallsten gallstas
  • Zollinger-Elison sydrom. Saltsyrauts tumör --> minskad pH i duodenum.
  • Bakteriall overgrowth

Malabs:

Abetalipoproteinnemi kan ej göra kylomikrooner och andra lipoproteiner

Villusatrofi till följd av ex celiaki, trofisk sprue

Inflammation i mukosan, Chrohn

Dålig näringtillförsel, ex lymfobtruktion vid tuberkulos el lymfom

För stor tillförsel av järn samt koppar.

Magtarmkanalen: såväl malabsorption som överdriven sekretion kan ge upphov till diarré*, gasbildning, magont, viktnedgång, avvikande avföring. Omfattande diarréer kan vara livshotande. Vitaminbrist kan ge upphov till inflammerad tarmslemhinna (mukosit)

*(Diarré definieras som > 200–225 ml vatten i feces/dygn. Vid malabsorption uppkommer osmotisk diarré; vatten pressas ut i tarmlumen på grund av det högre kolloidosmotiska trycket där. Sekretorisk diarré uppkommer till följd av sekretion av vätska eller elektrolyter.)

Hematopoesen: anemi (bristande upptag av järn, folat eller vitamin B12), blödningar (bristande upptag av vitamin K)

Muskler och skelett: brist på vitamin D, kalcium eller magnesium kan ge upphov till osteopeni eller tetani

Nedsatt smaksinne: (zinkbrist)

Endokrina effekter: amenorré , impotens eller infertilitet kan uppkomma till följd av generell malabsorption, hyperparatyreoidism kan följa på kalcium- eller vitamin D-brist.

Hud: purpura, petekier (vitamin K-brist), ödem (proteinbrist), dermatit och hyperkeratos (brist på vitamin A, Zinc, essentiella fettsyror eller niacin)

Perifera nervsystemet: perifer neuropati till följd av brist på vitamin A eller B12

CELIAKI

Celiaki är en vanlig sjukdom i Sverige (prevalens ca 1:200). Sjukdomen kännetecknas av inflammerad tunntarmsslemhinna med villusatrofi och orsakas av en T-cellsmedierad, överkänslighetsreaktion mot gluten (framför allt spjälkningsprodukten gliadin). Gluten är ett protein som finns i mjöl från vete, råg och korn. Vid stegvis nedbrytning erhålls först det mindre proteinet gliadin och därefter polyproteiner, som ger upphov till samma typ av skada som hela glutenmolekylen. De antigena epitoperna utgörs av aminosyrarester i gliadinet. Gliadinpeptider bildar komplex med vävnadsenzymet transaminas och man finner antikroppar såväl mot gliadin som mot transaminas i komplex med gliadin.

Det är troligt att gliadinkänsligheten och den efterföljande celiakin triggas igång av en viral infektion (gliadinantikroppar korsreagerar med adenovirus typ 12). Detta skulle förklara varför sjukdomen kan debutera vid så olika åldrar (vanligtvis unga, men ibland medelålders eller rentav gamla människor).

image

Morfologiska förändringar vid celiaki

Under normala förhållanden råder hög omsättning av tunntarmsepitelets celler; gamla celler stöts av från toppen på villi och fylls genast på med nya celler som migrerar upp från kryptorna, där proliferationen sker. Livscykeln för en epitelcell i tunntarmen (från dess att cellen uppkommer tills den faller av villustoppen, ut i tarmlumen) tar vanligtvis ca 72 timmar.

Måttligt accelererad cellförlust kan kompenseras genom ökad cellproliferation, men bara till en viss gräns. Därefter blir cellförlusten så stor att tarmen inte längre kan tillhandahålla ett tillräckligt antal färdigdifferentierade epitelceller. Resultatet blir att villi atrofierar, med samtidig reduktion av tarmytan. Detta är vad som händer vid celiaki. Normalt råder ett 4:1-förhållande, där villi är fyra gånger högre än kryptorna är djupa. Trots påtagligt ökad cellproliferation (synliggjord genom krypthyperplasi med förlängda, hypercellulära kryptor, med hög mitotisk aktivitet) är lumenytan i stort sett platt.

image image

Coeliac disease.

A Normal jejunal mucosa.

B Total villous atrophy in coeliac disease.

Ytcellerna är därtill omogna och oförmögna till adekvat absorption. Sjukdomen kännetecknas därför av generell malabsorption, i betydelsen att den omfattar alltifrån sockerarter, aminosyror, fettsyror och monoglycerider till vatten och elektrolyter. Särskilt påtaglig brukar avsaknaden av fettabsorption vara. Förlusten av mogna ytepitelceller ger samtidigt upphov till en sekundär disackaridasbrist (laktas), så att patienten blir intolerant mot laktos och andra disackarider. Det skadade ytepitelet infiltreras av ett stort antal γδ-T-lymfocyter. Ytepitelcellerna kan producera TNF-α, vilket späder på T-cellsproliferationen och -infiltrationen.

Slemhinneskadan är mer uttalad proximalt i tunntarmen, duodenum och proximala jejunum; ileum kan vara helt besparad (om än i riskzonen att drabbas vid glutenexponering). Förutom att påverka absorptionen slår sjukdomen samtidigt ut stora delar av tarmens hormonproduktion. Detta kan ses som minskad utsöndring av bukspott och galla. (Äldre patienter kan drabbas av gallsten.)

Det finns en stark ärftlig koppling till vissa HLA-subtyper; upp till 90–95 % av de som drabbas uttrycker HLA-DQ2 och resten uttrycker i princip alltid HLA-DQ8.

Diagnostik:

De känsligaste laboratorieundersökningarna för detektion av generell tunntarsmalabsorption anses vara S-folat, S-Zn och dF-fett (dF = dygnsfeces). Ju mer uttalad malabsorption, desto fler symtom föreligger och avspeglas i sänkta värden på S-folat, S-Fe, S-Ca, S-Mg, S-albumin, et cetera.

Tunntarmsbiopsi för påvisande av villusatrofi är nödvändig för slutgiltig diagnos. Den kan tas från proximala jejunum med sugkapsel eller från distala duodenum med gastroskopitång. Biopsifynd som tyder på celiaki är:

© Krypthyperplasi samt atrofi av villi

© Kubiska epitelceller med central kärna

© Intraepiteliala T-lymfocyter, samt ökat antal lymfocyter och plasmaceller i lamina propria

Man kan därtill påvisa antikroppar (av IgA-typ) mot gliadin, endomysium eller vävnadstransglutaminas. (andra säger att man måste ändra på kosten först)

Behandling:

Övergång till glutenfri kost (dock först efter att biopsi är tagen). Ibland kan det vara motiverat att därtill reducera intaget av fett och laktos i inledningsskedet. Vid refraktär (ihållande) celiaki kan man behöva stryka soja- eller komjölksprotein från kosten. I allvarliga fall kan kortikosteroidbehandling vara aktuell --> pga immunsänkande.

Komplikationer:

Ökad risk för malignitet har rapporterats vid celiaki. Tumörsjukdomar i tunntarm är dock generellt sett mycket ovanliga. Drygt hälften av tumörerna utgörs av T-cellslymfom och resten övervägande av adenokarcinom.


Vad är skillnaden mellan det virus som orsakar lunginflammation och dödsfall i Mexiko och det som sprider sig i världen? Det är den fråga som Annika Linde, statsepidemiolog vid Smittskyddsinstitutet, helst vill ha svar på just nu.
– Det är mycket positivt att det verkar vara det milda viruset som sprider sig, säger hon.
För henne som forskare är frågan »oerhört fascinerande«, säger hon.
– Det måste vara någon sorts skillnad.
Hypotesen, och hon betonar verkligen att det är en hypotes, är att det rör sig om två varianter av samma virus. Att det virus som orsakat lunginflammation är en primitiv tidig variant, som SARS. För att nå ner till lungorna krävs en stor virusdos och den som blir smittad blir då svårt sjuk.
På relativt kort tid kan dock en mildare variant ha uppstått som infekterar de övre luftvägarna. Då krävs inte lika stor virusdos. Så länge viruset har dålig »passform« blir sjukdomen inte lika allvarlig och spridningen liten. Men om det förändrar sig ytterligare kan det återigen bli värre. Den varianten blir dock inte lika allvarlig som den första, primitiva, men kanske som Spanska sjukan, gissar Annika Linde, vilket dock betyder något annat i dag än 1918.
Högst 0,5 procent av befolkningen avled i Spanska sjukan. Men nio av tio sådana dödsfall (bakteriell lunginflammation) skulle i dag kunna förhindras med antibiotika, enligt Annika Linde.
Dödsorsaken hos dem som avlidit i Mexiko har varit plötsligt påkommen lunginflammation, enligt den information Annika Linde hittills har fått.
– Och det verkar som det sitter virus i lungorna.
De ska ha varit under 50 år och hittills har det inte rapporterats att de har haft någon annan sjukdom.
– Det verkar som om de bott på landsbygden. Det stöder tanken att det är den första varianten som drabbat dem.
Annika Linde hoppas att snart få rapporter med mer information om dödsfallen i Mexiko, ålder, sjukdom, var de bott, vad de har gemensamt. Det kommer att ge en mycket tydligare bild, säger hon.
Subscribe to RSS Feed Follow me on Twitter!